艾曲波帕(eltrombopag)、艾曲博帕对大多数难治性AA患病者显示了很好的治疗效果-

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摘要

最近,据报道,艾曲波帕(艾曲博帕)在临床上显著延长了40%的难治性AA患病者的血细胞计数和/或减少了输血需求,其中一些患病者实现了多血统反应。然而,迄今为止,这

  最近,据报道,艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)在临床上显著延长了40%的难治性AA患病者的血细胞计数和/或减少了输血需求,其中一些患病者实现了多血统反应。然而,迄今为止,这种药品的使用已经在耐火AA患病者中,与潜在可用数据的43例NIH12和数据从另一个单中心研究,包括十个病人China.13代表法国参考中心的再生障碍性贫血,我们回顾性收集的数据对所有病人艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)在2012和2016之间。46例患病者在ATG医治后重复发/难治性AA患病者(n=35)或一线医治(n=11)接受了艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)医治。我们证实了艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)的总治疗效果,其红细胞和血小板输血独立性为46%。

  对于没有hla同卵异体供体的患病者,标准的医治方式是马ATG+CsA,尽管30%的患病者对这种医治表现出原发性难治性,30%的初始反应者在第一次医治后重复发。在这种情况下,年轻的患病者(30岁以下)能够考虑在AA诊疗断定后的第一年进行匹配良好的非亲属供体的移植,而不匹配的非亲属供体的结果目前不那么有利。因此,总体上有相当数量的患病者将被认为是难治性的,并可能暴露于感染性一并发生的不良症状和强化输血支持,主要合并含铁血黄素沉着和同种异体免疫。直到最近,对于没有组织相容性供体的患病者,标准的二线医治是使用兔抗体、马抗体或抗cd52抗体进行第二疗程的免疫抑制,其总应答率为30%。

  后一种医治需要广泛住院和仔细、密切的随访,因为输血需求最初恶化严重和t细胞耗竭引发起的免疫缺陷。艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)是一种口服拟血小板生成素,易于在门诊使用。在这项研究中,我们确认了71%的血液学反应,几乎一半的反应者实现了三联改善。在这种情况下,唯一的选择是雄激素,如羟美氧酮,在ATG和CsA出现之前用于医治AA,事实上,仍然用于医治某些重复发/难治的体质性AA患病者。然而,有关特发性AA的资料非常稀少,尤其是在重复发/难治性患病者中。此外,长期接触雄激素后,药副作用是常见的。根据我们的经验,艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)的耐受性非常好,只有一位患病者因转氨酶水平上升而停止吃该药品,出现轻度肝功能障碍。总的来说,我们的经验使我们更倾向于在这种情况下使用艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)。

  如前所述,有11例患病者在一线医治中单独使用了艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)(n=9)或联用了CsA(n=2)。这些患病者不符合常规ATG加CsA医治的条件,因为他们的年龄(中位74岁,而再充血患病者为53岁)或有并存疾病(特殊是肾功能不全,这就排除了CsA的使用)。在这个亚组中,我们观察到在6个月时血液改善和输血独立率为40%,与年轻患病者相比,去世率没有延长。在这一特别人群中,医治选择在大多数时候是有限的,包括生长因子、输血支持和抗生素。虽然需要通过前瞻性对照试验进行确认,但单独使用艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)对这些特定患病者可能是一个合理的选择。值得注意的是,在这一组中,反应似乎较慢,在医治的前3个月没有观察到反应。因此,艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)不应该在这种特别情况下过早停止使用,我们基于图3中的研究结果提出了一种医治算法。

  对于难治性患病者,我们的结果与之前发表的结果一致。最初的研究确定,用于医治3-4个月血液学反应的最好剂量为150mg/天。在慈悲使用项目中,我们建议法国中心在35例重复发/难治性患病者中使用艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕),并考虑到NIH发表的研究。在该医治计划实施后,43%的患病者在3个月有反应,50%的患病者在6个月有反应,说明该医治的最好观察时间是6个月左右。值得注意的是,21名被评估的患病者中只有3名对225mg/天的更高剂量的埃尔特mbopag有反应,说明在白种人患病者中延长剂量的益处微乎其微。重要的是,有4名患病者满足了强力反应的标准;这些患病者中有12人在中位14个月后逐渐降低吃并停药。所有4名患病者维持稳定的血计数,平均18个月的无药品随访。特殊值得注意的是,我们的研究中也纳入了2例遗传性角化不良且无反应的患病者。

  艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)在骨髓衰竭中的作用机制仍不明白。在我们研究的9名患病者中,因为不符合标准医治条件而单独接受艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)作为一线医治的患病者中,5人有应答,其中3人有三联反应。这提示特发性AA患病者对艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)的应答可能并不一定需要取消免疫攻击,这与之前报道的未接受免疫抑制医治的中度AA患病者对艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)的应答一致。因此,艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)可能直接刺激AA患病者少量残留的干细胞祖细胞的增殖。然而,最近发表的一项研究ATG+CsA+eltrombop18在初治AA患病者中的反应的2期试验突出了减少免疫攻击强度以改善对艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)反应的益处。两个正在进行的未来的第三程度试验随机添加艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)标准医治。比赛研究对比马ATG+CsA有或没有艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)作为一线医治严重AA患病者,而EMAA研究对比CsA的使用有或没有艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)作为患病者的一线医治中度AA。

  在我们的研究中,我们没有发现任何反应的预测因子。然而,在难治性患病者中网织红细胞计数较高,以及在刚接受医治的患病者中端粒长度比较长和年龄较轻已被报道与较好的反应有关,尽管这些要素也是干细胞池的反映。总的来说,这表明骨髓恢复需要一定数量的干细胞,如果免疫反应减弱,这一数量会更好。虽然艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)在AA中的确切作用仍在研究中,但有足够的证据表明,艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)直接刺激造血干祖细胞,理论上可能影响异常克隆的产生,在与同一机构的历史对照组对比后,没有证据表明克隆进化率更高。

  不幸运的是,在我们的研究中,没有对患病者进行连续检测,因此任何潜在的核型畸变克隆进化都不能被广泛和系统地定义。关于单独使用艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)与克隆进化相关的潜在风险,对克隆进化进行仔细的系列评估的随机研究,包括核型、荧光原位杂交分析和分子研究,将使在这种环境下与艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)相关的风险得到更准确的评估。我们发现,在接受艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)医治后,PNH克隆的大小无显著延长,特殊是在已经接受免疫抑制医治的患病者中。

  我们的工作既有优点也有缺点。后者主要是由于它的回顾性和有限的患病者数量。优势包括通过法国再生障碍性贫血参考中心系统登记了2012年至2016年时间段在法国接受艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)医治的所有AA患病者。这为我们目前对难治性患病者的医治提供了一个清晰的图景,同时也为不符合标准免疫抑制条件的患病者提供了一线单药医治。

  总之,在本分析和先前发表的研究中,艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)对大多数难治性AA患病者显示了令人信服的治疗效果。我们也证实了艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)可以恢复一半应答者的三叶造血功能。医治后6个月的反应被确定为总体可接受的毒性。本报告基于现实的临床实践,也提供了三个新的发现,需要进一步的研究:(i)单药医治可能有利于被认为不适合ATG的老年患病者;(ii)对于第一次重复发或ATG一个周期后难治性的患病者,联合第二疗程ATG加CsA医治可高达较高的应答率;(iii)艾曲波帕(eltrombopag)(艾曲博帕)的最好剂量值得进一步研究,因为似乎有些患病者可能对超过150毫克/日的剂量有反应。简而言之,这些令人鼓舞的总体结果现如今需要通过前瞻性对照试验加以证实。

  艾曲波帕(eltrombopa
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