艾曲波帕(eltrombopag)、瑞弗兰医治重度再生障碍性贫血患病者怎么样-

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所属分类:疗效
摘要

我们在一项前瞻性1-2期研究中连续纳入了92例免疫抑制医治和艾曲波帕(瑞弗兰)。连续入组的三个队列在启动时间和艾曲波帕(瑞弗兰)方案坚持时间上有所不同(队列1在

  背景:

  艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)医治重度再生障碍性贫血患病者怎么样呢?

  方式:

  我们在一项前瞻性1-2期研究中连续纳入了92例免疫抑制医治和艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)。连续入组的三个队列在启动时间和艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)方案坚持时间上有所不同(队列1在第14天至6个月时间段接受艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰),队列2在第14天至3个月时间段接受艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰),队列3在第1天至6个月时间段接受艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰))。队列区别进行分析。主要结果是在6个月时完全血液反应。次要终点包括总体反应、生存几率、重复发和向骨髓癌的克隆进化。

  结果:

  第1组6个月完全缓解率为33%,第2组26%,第3组58%。6个月的总有效概率区别为80%,87%和94%。联合队列的完全有效概率和总有效概率高于我们的历史队列,其中完全有效概率为10%,总有效概率为66%。中位随访2年,生存几率为97%;一名患病者在研究时间段死于非血液学原理。骨髓细胞、CD34+细胞数量和初期造血祖细胞数量明显延长。重复发率和克隆进化类似于我们的历史经验。严重皮疹发生在两名患病者,导致初期停止使用艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)。

  结论:

  在免疫抑制医治中加入艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)与严重再生障碍性贫血患病者的血液学反应明显高于历史队列。

  我们将血栓生成受体激动剂艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)加入到之前未医治的重度再生障碍性贫血患病者的标准免疫抑制医治中。在这项前瞻性1-2期研究中,主要终点是6个月时完全的血液学反应,定义为正常或接近正常的血细胞计数。血液反应良好的患病者比没有反应良好的患病者一并发生的不良症状少,特殊是在重复发和骨髓癌克隆进化方面。抗胸腺细胞球蛋白和环孢素的部分反应是医治的常见结果,只有10-20%的患病者有完全反应。然而,在目前的研究中,超过三分之一的患病者在6个月前完全缓解。总体应答率是我们研究中的次要终点,包括完全或部分应答的患病者,其中大多数高达输血独立性,中性粒细胞计数足以避免感染。

  标准免疫抑制的应答率也高于预测期望:在当前研究中应答率为87%,而在我们的历史队列中应答率为66%。总有效概率(94%)和完全有效概率(58%)在队列3中显著更高,该队列中患病者暴露于艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)时间最长。绝大多数的部分和完全反应出现如今次要终点时间3个月。输血独立的平均时间约为1个月,中性粒细胞水平在医治开始后的几周内出现有临床意义的延长,即使是在有非常严重的中性粒细胞降低的患病者中也是如此。在这项研究中,患病者血液中血小板和中性粒细胞水平的总体上升高于我们的历史队列。因此,在目前的标准免疫抑制方案中加入艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)能够显著提高严重再生障碍性贫血患病者血液恢复的频率、速度和稳健性。平均随访2年生存几率大于95%。

  两次严重的皮肤皮疹导致方案初期过早停止使用埃尔特朗帕格。肝检测
艾曲波帕(eltrombopag)、瑞弗兰医治重度再生障碍性贫血患病者怎么样-
异常虽然频繁,但并没有限制对埃尔特朗布格的使用,而且常常是一过性的。健康相关生活质量调查显示,医治后身体健康和整体健康相关生活质量的改善与血液反应相关。

  克隆进化,骨髓发育不良综合征和再生障碍性贫血的急性髓系白血病的发展,是我们研究的重点,在严重预处置和难治性再生障碍性贫血患病者的艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)。在目前的研究中,我们观察了7例患病者的染色体改变,这些患病者在开始医治2年后,仅免疫抑制就能够高达预测期望的范围。在两名患病者中,染色体畸变的意义不明确(患病者7的21个细胞中有2个细胞有3个6和15,在最初的检查中端粒非常短)或短暂(患病者14的13号染色体q端缺失)。然而,在5名患病者中,在随访的骨髓评估中发现了7号染色体的丢失,或者单独丢失,或者与复杂的细胞遗传异常一起丢失;在3例患病者中,伴有发育不良或髓系恶性转化的形态学证据。

  丢失了7号染色体的5个病人中有3个没有体细胞突变,在骨髓增生异常综合征和急性骨髓白血病中反复突变的候选基因中可检查到;在另外两例患病者中,有ASXL1或DNMT3A发生突变的小克隆,但其意义不确定——这些发现与我们之前关于再生障碍性贫血后7号染色体缺失的报道一致。两个克隆进化的患病者在RTEL1有种系突变,RTEL1基因编码一个解旋酶,艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)在骨髓衰竭中的作用机制尚不明白。艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)可能直接刺激再生障碍性贫血患病者少量残留的干细胞祖细胞增殖。

  基线端粒长度和患病者年龄具有预测性;两者都反映了干细胞池。在动物和人类中,血小板生成素-mpl受体轴的中断会导致一般的骨髓衰竭。然而,再生障碍性贫血患病者血液中的血小板生成素水平,与血液循环中其他造血生长因子(红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子)的浓度相似,明显上升。作为一个小分子,艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)可能会避免血浆蛋白结合和动力学,这些要素可能导致在干细胞龛的极高的局部浓度。艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)也可能绕过生长因子受体对讯号转导的抑制,生长因子受体是由促炎细胞因子如干扰素-伽玛(数据未显示)所诱导的,与免疫介导的骨髓衰竭的病理生理学有关。

  一项大型、随机、安慰剂对照试验正在欧洲进行,以确认我们的结果。来自当前试验和比赛试验的更长的随访数据将允许更精确地确定重复发和骨髓癌的晚后期风险。免疫抑制医治克隆进化的中位时间为4-6年,比本研究中位随访2年的时间更长。鉴于艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)的可重复性和无意外的晚后期一并发生的不良症状,结合免疫抑制可能帮助患病者优化异体干细胞移植的时刻或避免移植。

  特殊值得注意的是,将艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)与省略抗胸腺细胞球蛋白的低毒性免疫抑制治疗方法联用,特殊是在老年患病者、同时存在疾病的患病者和发展国内家,这些国家的再生障碍性贫血很普遍,传统治疗方法非常昂贵。艾曲波帕(eltrombopag)(瑞弗兰)在再生障碍性贫血(包括骨髓增生异常综合征、31例单房性细胞降低或中度再生障碍性贫血)之外显示了一些治疗效果(数据未显示)。

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