艾曲波帕治疗难治性再生障碍性贫血方案优化及其相关遗传学

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艾曲波帕治疗难治性再生障碍性贫血方案优化及其相关遗传学 。
艾曲波帕(ITP)摘 要:艾曲波帕能长期服用吗。艾曲波帕治疗难治性再生障碍性贫血方案优化及其相关遗传学自数十年前马抗胸腺细胞球蛋白(ATG)批准用于治疗重型再生障碍性贫血(SAA)以来,SAA的强免疫抑制治疗(IST)疗效长期停滞在50%-70%。然而,在2014年终于引来突破。艾曲波帕(Eltrombopag),一种TPO受体激动剂,被批准用于I艾曲波帕治疗难治性再生障碍性贫血方案优化及其相关遗传学ST治治疗效果果不佳的SAA患病者。此项批准基于艾曲波帕单药治疗难治性SAA达到40%-50%至少大于一系血象恢复的有效概率[1]。随后研究发现艾曲波帕联合标准IST(马ATG+环孢素)治疗初诊SAA也获得良好疗效,联合治疗总体有效概率(ORR)可达90%,完全缓解率(CR)可达40%[2]。系列实验室研究已证实艾曲波帕通过刺激造血干细胞增殖、免疫调节、诱导免疫耐受及去铁等机制促进各系造血恢复(图1)[3]。图1目前,众多TPO受体激动剂治疗骨髓衰竭性疾病的临床实验也正在进行当中(表1)[3]。【微信号:yaodaoyaofang】本次介绍艾曲波帕治疗难治性SAA方法优化及其相关遗传学(过滤词)研究的最新结果[4]。表1在艾曲波帕批准用于治疗难治性SAA患病者的试验(以下简称试验1)中,艾曲波帕的服用方法为起始50毫克/d,每2周增加25毫克,直至最大量150毫克,治疗效果评估终点设定为12-16周,无效患病者停用,有效患病者继续服用。研究结果提示艾曲波帕药物不良反应轻微,在设定的评估终点多数患病者未达治疗效果标准,但继续服用艾曲波帕可获进一步治疗效果。研究者因此推断增加艾曲波帕服用剂量及疗程可能进一步提高难治性SAA治疗效果。在此基础上艾曲波帕治疗难治性SAA患病者的优化试验(以下简称试验2)得以开展并获得结果。试验2纳入难治性SAA患病者,艾曲波帕服用方法为150毫克/d(6-11岁75毫克/d,2-5岁2.5毫克/kg/d)口服至6个月。最终,试验2纳入40名患病者,治疗过程中无任何既往未知的可能与艾曲波帕相关的不良反应发生。20(50%)例患病者在24周获得血液学反应。虽然试验2治疗效果大于试验1(44%),但未达到试验2期待的增加20%的有效概率。5(25%)名患病者在12周未获治疗效果,但在24周获得治疗效果;12周有效患病者多数为单系血液学反应(65%),24周有效患病者变为双系(45%)或三系(35%)血液学反应;此外,试验2中性粒细胞绝对值及网织红细胞绝对值上升也比试验1显著;以上提示增加艾曲波帕剂量及疗程提高了难治性SAA血象恢复速度及获得了更多的治疗效果。18例或最好反应的患病者中,13(72%)例停用艾曲波帕;5例停药后出现重复发,但恢复使用药均达到二次反应。克隆演变方面(定义为新发染色体异常或MDS/AML),试验2中18%的患病者出现克隆演变,发生率与试验1相似。两个试验共83例患病者有16(18%)例出现新发染色体异常(15例)或MDS/AML(1例)。7例染色体异常患病者均为7号染色体部分或完全缺失(文献报道为预后不佳核型),7例中6例为艾曲波帕无效患病者。值得注意的是,7例染色体异常患病者有6例染色体异常发生在艾曲波帕使用早期(12周),仅1例发生在使用后期(24周);7例患病者均有持续性7号染色体异常,包括4例停药后1月重复查仍有7号染色体异常。9例染色体异常患病者为非7号染色体异常(文献报道相比7号染色体异常预后良好),6例染色体异常发生在艾曲波帕使用早期(12周),3例发生在使用后期(24周);9例患病者中有5例随后染色体恢复正常,3例在艾曲波帕停用后恢复正常,2例在继续使用艾曲波帕过程中恢复正常。16例克隆演变患病者除1例进展为MDS,其余患病者随访均未进展为临床诊疗断定的MDS/AML。体细胞突变方面,64例标本可用患病者有29(45%)例在艾曲波帕使用前检查到髓系肿瘤或AA相关基因突变(63种),其中10例为治疗有效病例,14例为治疗无效病例;12例中有5例发生克隆演变;以上各组体细胞突变比率无明显差别。在艾曲波帕治疗终点,8例有效及6例无效患病者出现新发突变;相反,8例有效及9例无效患病者原有突变消失;最终结果为治疗终点45%突变率,与艾曲波帕治疗前相同。此外,上述63种基因阳性克隆总量在艾曲波帕治疗前后也无明显变化,即使64例患病者共同分析、有效患病者单独分析、无效患病者单独分析及克隆演变患病者单独分析也未发现艾曲波帕治疗前后阳性克隆总量变化。虽然,有1例患病者检查提示艾曲波帕使用后SETBP1及RUNX1基因变异等位基因频率(VAF,可理解为基因突变比率)显著上升,染色体核型提示7号染色体长臂缺失克隆也显著上升(图2,UPN1);但基因突变VAF上升并不与克隆演变相关,有2例患病者出现少见的ASXL1和STAG2突变,艾曲波帕治疗后也出现7号染色体异常,但是上述两种基因VAF并无显著上升,提示基因突变并不在异常染色体克隆上。另有1例患病者也出现新发SETBP1和RUNX1基因突变,但其并无染色体异常,艾曲波帕治疗后达到完全缓解,且停药2年后仍然保持血液学缓解(图2,UPN24)。图2总结,重复发难治性SAA增加艾曲波帕服用剂量(150毫克/d)及增加疗程(24周)提高患病者血象恢复速度并增加治疗效果,优化方法无显著不良反应,但使用艾曲波帕可能刺激原有异常染色体克隆的迅速扩增。参考文献:[1] Olnes M J,Scheinberg P, Calvo K R, et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis inrefractory aplastic anemia[J]. N Engl J Med,2012,367(1):11-19.[2] Townsley D M,Scheinberg P, Winkler T, et al. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppressionfor Aplastic Anemia[J]. N Engl J Med,2017,376(16):1540-1550.[3] Scheinberg P.Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia[J]. BloodAdv,2018,2(21):3054-3062.[4] Winkler T, Fan X,Cooper J, et al. Treatment optimization and genomic outcomes in refractorysevere aplastic anemia treated with eltrombopag[J]. Blood,2019,133(24):2575-2585.【微信号:yaodaoyaofang】介绍朱阳敏 主治医师硕士研究生,从事临床工作六年余,擅长再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等骨髓衰竭性疾病的个体化诊疗。广东省抗癌协会血液病专业委员会委员。参与广东省医科学科研基金1项,主持参与院级课题2项,SCI论文7篇,中国核心期刊发表论文10余篇。英国葛兰素史克产艾曲波帕
孟加拉珠峰Everest产艾曲波帕
孟加拉碧康(Beacon)产艾曲波帕
治疗慢性免疫(特发性)血小板減少性紫癜(ITP)
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